Primera evidencia de la influencia de una proteína crucial sobre el ARN

Científicos del CiMUS publican en ‘Nature Genetics’ la primera demostración de la influencia de la proteína TET2 en la regulación del ARN, el mecanismo encargado de transmitir las instrucciones genéticas a la maquinaria celular.


La información genética encargada de preservar la identidad de la especie humana descansa en el interior de cada una de los millones de células que dan forma a nuestro organismo. Un mapa de la vida custodiado por el ácido desoxirribonucleico (ADN) y guardado celosamente dentro de una estructura altamente organizada, que se conoce como cromatina. La importancia de este ‘libro de instrucciones’ es de tal calado que cualquier mutación en la secuencia del ADN o en alguno de los factores encargados de su organización, no solo da lugar a numerosas enfermedades con las que convivimos en la actualidad, sino también a un inevitable proceso de envejecimiento.

Cobijada en el núcleo celular, una réplica exacta del ADN se aloja en todas las células de un mismo individuo; sin embargo, no en todas se expresa de la misma manera: las modificaciones reversibles que se producen sobre la cromatina permiten, por ejemplo, que las células de pulmón y riñón de una misma persona puedan funcionar de forma diferente, aunque su material genético sea idéntico. Este entorno de interacción, que alberga distintas transformaciones químicas y determina la «identidad celular», se conoce como epigenética.

La regulación epigenética es un área de máximo interés, ya que permite activar o inhibir a demanda la expresión génica; no obstante, se trata de un proceso extremadamente complejo, ya que requiere de la labor conjunta de ciertos componentes específicos (enzimas y cofactores) para establecer las condiciones adecuadas en cada tipo celular.

En el caso de la activación de genes, las intrincadas modificaciones sobre la estructura del ADN son responsabilidad fundamentalmente de una familia específica de proteínas: las TET (Ten-Eleven Translocation Family), entre las que destaca la proteína TET2 por su papel central en el control de las células madre (de las que se sabe que poseen numerosas aplicaciones terapéuticas). Asimismo, en los últimos años se ha demostrado también que la función de la proteína TET2 se encuentra alterada en numerosos cánceres, en particular en casos de leucemia.

Diana Guallar, primera autora del trabajo, junto al resto del equipo del CiMUS. De izquierda a derecha Miguel González-Blanco, José Ángel Pardavila y Miguel Fidalgo (Foto: Andrés Ruiz / CiMUS).

Un hallazgo inesperado

A pesar del enorme esfuerzo dedicado por la comunidad científica al estudio de la proteína TET2, se desconocen aún muchos de los aspectos críticos respecto a cómo este ‘factor epigenético’ realiza su función para determinar el correcto funcionamiento de las células o, llegado el caso, su alteración, pudiendo dar lugar a la aparición de diversas patologías como el cáncer o disfunciones del sistema inmunitario.

Ahora, un trabajo del CiMUS publicado en la prestigiosa revista internacional Nature Genetics  aporta nuevos datos sobre la actividad de TET2, mostrando por primera vez no sólo su capacidad para actuar en la cromatina y ejercer sus funciones sobre el ADN, sino también una sorprendente e inesperada influencia sobre las moléculas de ARN (el ‘mensajero del ADN’), particularmente sobre aquellas relacionadas con el control de la expresión de nuestros genes y elementos transponibles (fragmentos de ADN capaces de desplazarse por sí mismos a diferentes partes del genoma).
«Descubrimos que TET2 es capaz de añadir modificaciones químicas de tipo ‘5hmC’ a las moléculas de ARN, algo necesario para controlar su estabilidad y abundancia», explica Diana Guallar, primera autora de un trabajo que muestra cómo muchas de las moléculas de ARN surgidas a partir de elementos transponibles presentes en nuestro genoma pueden regularse mediante el control de TET2 y la fina deposición de la marca epigenética 5hmC.

«Resulta especialmente relevante», explica Guallar, «porque estos fragmentos que llamamos elementos transponibles representan cerca de la mitad de nuestro genoma», prosigue. «La ciencia los ha relacionado ya con el desarrollo de numerosas patologías humanas, e incluso con el propio proceso de envejecimiento», apunta. «Muchos estudios recientes han demostrado el daño causado por la excesiva presencia de estos elementos en el organismo, pudiendo conducir a la aparición de enfermedades autoinmunes, neurodegenerativas o incluso al desarrollo de un cáncer».

El trabajo es fruto de intensas colaboraciones internacionales que el CiMUS mantiene activas con grupos de Estados Unidos, México, y China, y en él han participado dos laboratorios del centro de investigación de la Universidade de Santiago (USC): los liderados por los doctores Miguel Fidalgo (Stem Cells and Human Diseases) y Miguel González-Blanco (DNA Repair and Genome Integrity), del cual forma parte la investigadora Diana Guallar.

Los resultados de este estudio no solo suponen una importante contribución al conocimiento científico disponible sobre la implicación de TET2 en la regulación epigenética de las células madre, sino también a la investigación sobre el cáncer, ya que ningún otro estudio había contemplado hasta hoy la potencial acción reguladora de esta proteína sobre el ARN.

Referencias

RNA-dependent chromatin targeting of TET2 for endogenous retrovirus control in pluripotent stem cells
Diana Guallar, Xianju Bi, Jose Angel Pardavila, Xin Huang, Carmen Saenz, Xianle Shi, Hongwei Zhou, Francesco Faiola, Junjun Ding, Phensinee Haruehanroengra, Fan Yang, Dan Li, Carlos Sanchez-Priego, Arven Saunders, Feng Pan, Victor Julian Valdes, Kevin Kelley, Miguel G. Blanco, Lingyi Chen, Huayan Wang, Jia Sheng, Mingjiang Xu, Miguel Fidalgo, Xiaohua Shen and Jianlong Wang.










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